Domande e Risposte

Qui di seguito troverete delle domande su vari temi poste ai medici dalle persone affette, abbiamo cercato di suddividerle per argomento in modo da facilitare la lettura. 
Le domande e risposte non rappresentano tuttavia un trattamento esaustivo dell’argomento. Si raccomanda  pertanto alle persone affette di rivolgersi al proprio medico curante per valutare il proprio caso specifico e per avere informazioni dettagliate.

SEU Tipica
SEU Atipica 
Terapia con Eculizumab e Biosimilari
Terapia con Ravulizumab
Vaccinazioni

SEU Tipica

Quali sono le cause individuate ad oggi nella forma tipica che colpisce i bambini?
Nella maggior parte dei casi non si riescono a trovare le cause e su questo c'è ancora da lavorare. I formaggi a latte non pastorizzato (crudo) sono diventati la singola causa identificata di SEU da STEC, il singolo alimento maggiormente responsabile di infezione da STEC. 

Sono necessari follow up/ o sono presenti anomalie a distanza di anni in pazienti con remissione competa?
Se la malattia ha lasciato esiti (insufficienza renale, proteinuria, ipertensione) è indispensabile proseguire i controlli con cadenza diversa a seconda della problematica residuata. Anche chi è guarito totalmente potrebbe necessitare di verifiche per la possibilità di sviluppare danni a distanza. Per questo motivo consigliamo almeno 1 controllo ogni 3-5 anni anche a chi è apparentemente guarito.

Sarà possibile in futuro l’utilizzo NON “off label” di Eculizumab o Ravulizumab nel trattamento delle forme tipiche di SEU? (in alcuni casi è stato usato in fasi molto critiche della malattia)
Non credo che sarà registrato per questo utilizzo perchè gli studi non hanno confermato la sua utilità. Un recente studio Francese ha confermato che l’inibizione del complemento non migliora la malattia.

Il mio bambino ha avuto la SEU al ritorno da un viaggio in Egitto, può essere che l'abbia contratta li?
Una delle fonti importanti di infezioni da STEC, sono un breve periodo di vacanze nei classici luoghi di soggiorno in Egitto (Sharm, Hurgada, Marsa Alam, Marsa Matruh). Un’analisi condotta sui casi registrati nel 2023 dimostra che il rischio di infettarsi in Egitto per un bambino è 89 volte superiore al rischio (già alto) che c’è in Lombardia. 
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SEU Atipica

Sarebbe possibile avere un protocollo per far sapere ai medici come muoversi in caso di intervento (sia per chi ha già la malattia sia per chi è predisposto)?
In caso di intervento chirurgico la gestione del paziente portatore di condizioni disregolanti il complemento è sostanzialmente diversa a seconda che l’intervento sia classificabile come minore (dermatologici, endoscopici, chirurgia mini-invasiva, etc) o maggiore (interventi addominali o ginecologici a cielo aperto o interventi cardio-chirurgici, toraco-polmonari, parto, etc). I primi, che sono a basso o nullo rischio di slatentizzare l’anomalia, richiedono solo un attento monitoraggio dello stick urine e, nel caso di positività di quest’ultimo, degli esami di laboratorio fondamentali per la diagnosi di SEU (piastrine, LDH, aptoglobina, funzione renale, esame completo delle urine).
Nel caso di interventi maggiori la tipologia di paziente deve condizionare la condotta del medico come di seguito indicato:
1. se il paziente è in trattamento con inibitore del C5 consiglierei solo di effettuare l’intervento (se programmabile) durante i primi 10 giorni successivi alla somministrazione del C5i. In caso di intervento non programmabile (appendicite, traumi, ecc..) , la gestione sarà comunque improntata ad un attento monitoraggio, benchè il rischio di presentazione della malattia sia molto basso. Semmai potrà essere presa in considerazione l’opzione di anticipare la successiva somministrazione del C5i.
2. se il paziente ha presentato SEU e non è più in trattamento andrebbe somministrata 1 dose del C5i prima dell'intervento.
3. se il paziente è portatore della condizione ma non ha mai presentato SEU, non avendo mai avuto la malattia non può accedere alla prevenzione di essa e quindi la gestione è affidata alle misure di monitoraggio per cogliere precocemente l’eventuale comparsa della SEU (v. sopra) e in tal caso provvedere alla somministrazione immediata della terapia.

E' possibile sospendere la terapia con Eculizumab/Ravulizumab? E con la sospensione c'è stata recidiva di malattia?
Nei pazienti trattati con inibitori del complemento che presentavano condizioni compatibili con la scelta, si è sperimentata la sospensione del trattamento e si è potuto verificare che nel 72,6% di casi, il paziente non ha presentato recidive nel medio lungo periodo (< 5 anni).

Interazione tra SEUa e artrite psoriasica: può esserci un aggravamento dovuto alla terapia cronica con Eculizumab/Ravulizumab?
No non risulta possibile un aggravamento della malattia autoimmune, nè la si può ipotizzare sulla base dei meccanismi d’azione del farmaco. Invece potrebbe essere vero il contrario, ovvero che la psoriasi possa slatentizzare la SEUa.

E’ possibile un peggioramento delle problematiche vascolari, anche se trattate, a causa della terapia cronica per la SEUa?
Il tempo di osservazione dei pazienti trattati è ancora breve ma al momento la risposta è No e nn credo cambierà mai.

La Seu Atipica può colpire il fegato?
Nel caso di SEU Atipica vi si associa sempre un coinvolgimento epatico, ma senza danni permanenti nè sintomi specifici.

E’ necessario fare la raccolta delle urine delle 24h per il controllo della proteinuria? Ogni quanto tempo va effettuata?
Può essere necessaria solo in presenza di danno renale (espresso appunto dalla presenza di proteinuria patologica), per controllarne i livelli (2-3 volte l’anno). In molti contesti nefrologici il controllo della proteinuria viene fatto anche su campione (meglio se su multipli campioni).

Test genetici sui pazienti SEUa: in Italia vengono analizzati anche i geni collegati alla regolazione del plasminogeno?
(ho visto che all'ultima US-TMA conference sono stati presentati alcuni casi di pazienti SEUa con frequenti ricadute nonostante fossero in terapia con inibitori del complemento. Erano negativi a mutazioni nei geni legati al complemento ma sono risultati positivi a mutazioni nei geni legati al plasminogeno, con necessità quindi di terapia differente, con anticoagulanti)
Si tratta di una evenienza molto rara e noi non la cerchiamo. 

E' vero che le disregolazioni del complemento potrebbero avere un ruolo anche nella preeclampsia severa/HELLP?
Ci sono studi/ricerche/trials in corso sull'utilizzo degli inibitori del complemento nelle pazienti gravide?
Forse si, forse solo alcune forme e non altre. Il Centro SEU di Milano è il primo ad aver trattato una paziente con SEU in gravidanza con inibitore del C5 con ottimo risultato (la bambina ha 10 anni e sta bene).
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Terapia con Eculizumab e Biosimilari

Sono in terapia con Eculizumab. Quando mi ammalo o ho infezioni, l’effetto è meno duraturo e devo ridurre l’intervallo di somministrazione. Per il Ravulizumab come funzionerebbe? Sarebbe la stessa cosa?
In caso di malattie intercorrenti durature (una settimana o oltre) è consigliabile intensificare la somministrazione accorciando l’intervallo solo se il paziente è in regime di intervallo allungato rispetto allo standard di 14 giorni per Eculizumab. Per il Ravulizumab non sono disponibili dati e quindi si consiglia di effettuare la terapia secondo scheda tecnica.

L’infusione di Eculizumab può essere fatta anche se il paziente ha la febbre o presenta sintomi di un’infezione?
Assolutamente sì. Nei pazienti in trattamento è importante fare comunque l’infusione.

Che tipo di controlli vengono fatti per capire se è il caso di allungare i tempi di somministrazione del farmaco?
Va misurato il CH50. Questo si fa oggi per l’Eculizumab. Se l’intervallo di somministrazione è di 14gg (nel caso di Eculizumab) o 8 settimane (nel caso di Ravulizumab), la misurazione del CH50 non è necessaria. 

In alcuni ospedali il CH50 non lo eseguono. Vuol dire che non è possibile in questi casi allungare l’intervallo di somministrazione?
E’ rischioso allungare l’intervallo di somministrazione senza il monitoraggio del CH50. Gli ospedali che non sono in grado di eseguire questo esame, possono inviare il campione agli ospedali regionali o extraregione che lo eseguono.
Si ricorda però che l’allungamento dell’intervallo di somministrazione riguarda solo eventualmente l’Eculizumab. Non ci sono dati al momento per ipotizzare un allungamento dell’intervallo di somministrazione del Ravulizumab.

Per quanto tempo ancora devo fare il farmaco ogni 15 giorni? riuscirò a farlo ogni 21 giorni?
L’allungamento della terapia va concordato con il proprio medico, anche sulla base della propria storia clinica. Oggi l’allungamento della terapia viene praticato in molte realtà. Ogni aumento dell’intervallo di somministrazione deve però essere effettuato misurando i livelli di CH50, in modo da ridurre al minimo le possibilità di RECIDIVA di Sindrome Emolitico Uremica.
A tutela delle parti, l’allungamento della terapia deve essere praticato comunque attraverso la stesura di un consenso informato sottoscritto dalla persona affetta da SEU e dal medico che indichi con precisione le modalità ed i controlli che verranno effettuati.

All’estero utilizzano la profilassi antibiotica nei pazienti in trattamento con Eculizumab/Ravulizumab. 
La prevenzione del rischio di infezione nei pazienti immunodepressi è diversa da paese a paese. 
Presso il Centro per la cura e lo studio della SEU di Milano, così come in genere negli altri ospedali in Italia (ed in molti paesi nel mondo), non si utilizza l’antibiotico, mentre rimane fortemente raccomandata la vaccinazione contro tutti i tipi di meningite.

Ho sentito parlare anche di Biosimilari. Cosa sono?
Biosimilare è un farmaco biologico simile per caratteristiche ad un farmaco biologico originario, precedentemente brevettato ed autorizzato per la commercializzazione, da diversi anni detto “farmaco di riferimento”. Il brevetto dà, di norma, diritto a 20 anni di esclusiva per la commercializzazione di un nuovo biologico, questo periodo viene attribuito allo scopo di ammortizzare i costi di sperimentazione e produzione. Una volta scaduto il brevetto tutte le conoscenze relative al farmaco diventano di pubblico dominio, permettendo ad altri di produrre a costi inferiori farmaci “biosimilari”.
Un farmaco biosimilare e il suo farmaco di riferimento, essendo ottenuti mediante processi produttivi differenti, non sono uguali, ma solo simili in termini di qualità, efficacia e sicurezza.

I biosimilari dell'Eculizumab costeranno meno? potranno essere utilizzati in paesi come magari India e Cina dove ad oggi non sono commercializzati inibitori del complemento?
Sì, i biosimilari molto probabilmente costeranno meno, quindi anche i paesi che al momento non si possono permettere o ritengono di non potersi permettere questa terapia, potranno a quel punto valutare l’adozione dei biosimilari. Questo significa che più persone potranno avere accesso a questo tipo di terapia. 
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Terapia con Ravulizumab

Che cos’è il Ravulizumab?
E’ un anticorpo concepito per legarsi alla proteina C5 del complemento, che fa parte del sistema immunitario denominato “sistema del complemento” e neutralizzarla, impedendo al sistema immunitario di danneggiare le cellule. 

Qual è la differenza rispetto all’ Eculizumab?
Ravulizumab ed Eculizumab agiscono nello stesso modo. Però il Ravulizumab ha un’emivita più lunga (rimane più a lungo nell’organismo) e ciò consente di allungare a 8 settimane l’intervallo di somministrazione tra una dose e l’altra.

Oltre la maggiore emivita del farmaco ci sono dati su un’eventuale maggiore potenza di inibizione della cascata del complemento di Ravulizumab?
Ravulizumab ha una efficacia equivalente ad Eculizumab, non superiore.

Un paziente in cura con Eculizumab è obbligato a passare al Ravulizumab? 
No il paziente non è obbligato. Il passaggio è vantaggioso in termini di qualità della vita. Tuttavia il medico deve informare adeguatamente il paziente prima di modificare la terapia e se, dopo aver ricevuto tutti i chiarimenti, il paziente ancora non se la sente, può comunque continuare la terapia con Eculizumab.

Quali sono i parametri di scelta che decideranno se lasciare un paziente con Eculizumab, o cambiare la terapia in Ravulzumab?
Non ci sono parametri di idoneità dei pazienti. Non esistono controindicazioni al passaggio a Ravulizumab a meno di casi particolari.

Se il medico non lo propone, può essere il paziente a chiedere il passaggio a Ravulizumab?
Il paziente può avanzare richiesta di passare a Ravulizumab.

Si può presumere che a partire da oggi, tutti i nuovi casi di SEU verranno trattati con Ravulizumab e non più con Eculizumab?
No, i nuovi casi verranno presumibilmente trattati prevalentemente con Eculizumab all’inizio. Questo perché a volte si inizia la terapia quando c’è un forte sospetto della malattia, ma magari non c’è ancora la certezza. In questo caso è più ragionevole utilizzare il farmaco a breve emivita e con costi decisamente inferiori per singola dose.
Infatti l’effetto di Ravulizumab dura più a lungo e questo potrebbe non essere desiderabile in un momento in cui non c’è ancora certezza della diagnosi.
Per queste ragioni in fase acuta l’Eculizumab continua, per ora, ad essere preferibile. Ciò però non implica che, una volta che il paziente è stabilizzato, se si decide di continuare il trattamento, non si possa passare al Ravulizumab.

La durata dell'infusione è la medesima dell'Eculizumab?
La durata dell’infusione è di circa un’ora. Dosaggi maggiori possano richiedere durate di infusione maggiori, ma si tratta di variazioni dell’ordine di 5/10 minuti.

Il passaggio da Eculizumab a Ravulizumab prevede esami specifici pre-infusione e/o nell’intervallo tra le infusioni?
Il passaggio non contempla alcun rischio perché si tratta di molecola con lo stesso meccanismo d'azione, quindi non ci sono accorgimenti particolari da mettere in atto o prima del passaggio e soprattutto non ci sono controlli da fare tra una infusione e l’altra perché i test clinici hanno già dimostrato che il farmaco rimane efficace per 8 settimane.

L’infusione di Ravulizumab può essere fatta anche se il paziente ha la febbre o presenta sintomi di un’infezione?
Assolutamente sì. Nei pazienti in trattamento è importante fare comunque l’infusione. 

In caso di intervento chirurgico, la somministrazione del nuovo farmaco, deve avvenire sempre subito dopo?
In realtà in caso di intervento chirurgico programmato, la somministrazione del farmaco andrebbe fatta prima, non dopo.

Io al tentativo di sospensione dell'Eculizumab ho recidivato. Questo controindica il passaggio a Ravulizumab?
No, al contrario. La recidiva indica che la terapia non può essere sospesa. Con Eculizumab o Ravulizumab è indifferente, ma il secondo consente un miglioramento in termini di qualità della vita.

Per il Razulizumab permane lo stesso aumentato rischio di meningite dell'Eculizumab?
Sì, per questo è raccomandata la vaccinazione antimeningococcica e i relativi richiami.

Ho letto nel foglio informativo del Ravulizumab che vi è, oltre al rischio aumentato di infezione da meningococco, un rischio di sepsi.E' quindi più rischioso rispetto all'Eculizumab? 
No perché il Ravulizumab inibisce la funzione del complemento esattamente come l'inibisce l’Eculizumab. 

Per il Ravulizumab sono stati riscontrati effetti collaterali di breve o anche di medio/lungo diversi rispetto a quelli dell'Eculizumab?
Il profilo degli eventi avversi non è significativamente diverso da quello di Eculizumab.

Durante l’infusione di Ravulizumab ho riscontrato fortissimo mal di testa e visione sfocata, Alla sua conclusione stanchezza totale, stato simile post ubriacatura.  Altri invece hanno riscontrato dolori alle ossa, nausea, vomito, stanchezza cronica, al punto da richiedere a distanza di una settimana il ritorno al vecchio farmaco. Questi effetti collaterali sono consueti?
E’ un caso in controtendenza con le evidenze disponibili al momento. Casi singoli di intolleranza al farmaco possono capitare, ma così come può succedere con L’Eculizumab. Eventuale stanchezza dopo l’infusione rientra nella normalità.

Ci sono già casi di passaggio al Ravulizumab di pazienti in cura con eculizumab da diversi anni?/Ci sono dati sul passaggio da Eculizumab a Ravulizumab in pazienti post-trapianto di rene?
Sì. Esistono già pazienti trapiantati o pazienti in trattamento prolungato con Eculizumab, che sono passati al Ravulizumab. Anche se in Italia il farmaco è appena stato introdotto occorre infatti tenere presente che In Germania e altri paese europei è già in uso da un anno.

Per i pazienti che hanno avuto già uno o due trapianti è il caso di aspettare al passaggio del nuovo farmaco?
Non sono emerse evidenze che il passaggio sia controindicato o rischioso in questa tipologia di pazienti.

Nel paziente in attesa di trapianto è consigliato Eculizumab o Ravulizumab?
Se si tratta di un paziente che sarà avviato ad un trattamento di lungo corso che inizia la terapia in una condizione di certezza della patologia, non essendoci una malattia acuta da affrontare, è ragionevole iniziare già con Ravulizumab.
E’ proprio nei pazienti in terapia cronica (tra questi i trapiantati) che è raccomandato l’uso del Ravulizumab, perché sono quelli che ne otterranno il maggiore vantaggio.

Per chi fa il Eculizumab ogni 14 giorni è più difficile il passaggio a Ravulizumab? 
No, anzi, i pazienti che hanno al momento un intervallo di somministrazione di 14gg, sono quelli che ricaveranno i vantaggi maggiori dal passaggio al Ravulizumab.

Ravulizumab potrebbe essere somministrato a mio figlio di anni 8?
Sì. Il farmaco è stato testato anche per l’età pediatrica. Ovviamente per questa fascia di pazienti ci sono dei pesi al di sotto dei quali l’intervallo potrebbe non essere di 8 settimane, ma di 4.

Il passaggio a Ravulizumab puo’ avvenire anche in gravidanza? E Nel caso si stia invece cercando una gravidanza?
Poichè la gravidanza è un periodo limitato nel tempo, salvo motivazioni particolari, sembrerebbe più ragionevole rinviare il passaggio ad una fase successiva.

Il Ravulizumab è controindicato per chi è allergico alle Gammaglobuline? 
Il Ravulizumab è un anticorpo, quindi, in via teorica, potrebbe creare problemi, ma il caso specifico va valutato col proprio medico.

Il Ravulizumab può provocare allergie in genere?
Dai test clinici effettuati non sono emerse evidenze di particolari manifestazioni allergiche diverse dall’Eculizumab. Ovviamente chi sa di essere allergico a particolari eccipienti deve segnalarlo al medico prima dell’eventuale passaggio al Ravulizumab.

Se si passa al Ravulizumab, come ci si deve comportare per i vaccini?
Le indicazioni sono le stesse utilizzate per l’Eculizumab perché il principio è lo stesso e il meccanismo di azione è lo stesso.

All’estero utilizzano la profilassi antibiotica nei pazienti in trattamento con Eculizumab/Ravulizumab.
La prevenzione del rischio di infezione nei pazienti immunodepressi è diversa da paese a paese. 
Presso il Centro per la cura e lo studio della SEU di Milano, così come in genere negli altri ospedali in Italia (ed in molti paesi nel mondo), non si utilizza l’antibiotico, mentre rimane fortemente raccomandata la vaccinazione contro tutti i tipi di meningite. 

È previsto un monitoraggio del TDM del farmaco per ottimizzare l’intervallo tra le infusioni?
Potrà essere effettuata una verifica della persistenza d’efficacia del farmaco e se si rileverà un’efficacia che va oltre le 8 settimane si potrà valutare un eventuale allungamento dell’intervallo tra le infusioni, ma questo sarà un tema che ci si porrà più avanti. 
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Vaccinazioni

E’ opportuno fare i seguenti vaccini: Hib, Dtp, Men B?
La vaccinazione contro la meningite B è indispensabile. Quella contro Haemophilus Influenze è consigliabile. Il vaccino DTP non è rilevante ai fini dell’inibizione del complemento.

Se faccio la vaccinazione per il meningococco, posso poi fare altre vaccinazioni?
Sì, a distanza di un congruo periodo, si potranno effettuare altre vaccinazioni.

C’è una correlazione tra il vaccino antimenongococcico e la SEU atipica?
Il vaccino non provoca la SEU. E’ un trigger. Qualsiasi vaccinazione può essere uno stimolo per una ricorrenza della malattia nel paziente non coperto dalla terapia. Quindi chi ha sospeso la terapia dovrebbe limitare le vaccinazioni all’indispensabile.
Chi è sotto l’ombrello della protezione di Eculizumab o Ravulizumab può fare tranquillamente i vaccini.

In caso di sospensione dell'Eculizumab o Ravulizumab bisogna fare comunque il vaccino antimeningococcico?
No. Fino a quando la terapia rimane sospesa non è necessario fare richiami.
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