Seuok

Focus su uso Soliris

Il trattamento della forma Atipica di Sindrome Emolitico Uremica  (SEUa)

La SEU e' una malattia rara e, come tale, poco conosciuta dai medici che non siano specialisti di essa. Questo focus sul trattamento della SEUa vuole aiutare pazienti e medici ad utilizzare opportunamente le risorse oggi disponibili.
Ciò che abbiamo scritto di seguito è frutto del contatto diretto con persone affette, dell’analisi attenta delle loro storie cliniche e dell’esito di esse.
Il materiale qui presentato non ha i caratteri di un articolo scientifico e non intende neppure averli, ma riteniamo che possa essere di fondamentale importanza per le persone affette da SEUa o che la contrarranno in futuro.
La SEU e' una malattia grave ma oggi, a differenza di pochi anni orsono, ci sono gli strumenti per curarla bene purche' vengano usati in modo tempestivo ed appropriato.
Speriamo che queste nostre riflessioni aiutino il paziente a comprendere, e quindi a vigilare, affinchè tutto venga fatto al meglio visto che la vita e' un bene prezioso ed e' una sola. Peccato perderla perche' colpiti da malattia rara e quindi poco conosciuta!

La forma atipica di SEU.

La SEUa si presenta con un quadro clinico di microangiopatia trombotica, caratterizzata da consumo delle piastrine, emolisi meccanica (rottura dei globuli rossi e quindi fuoriuscita dell'emoglobina) e danno renale acuto.
Per la sua diagnosi è essenziale escludere che l’evento sia riconducibile alla SEU da STEC (nota come SEU tipica) che tuttavia si preannuncia sempre con disturbi gastrointestinali (diarrea). Purtroppo, se l'assenza di diarrea puo’ escludere la SEUt da STEC, l'eventuale sua presenza non esclude con certezza che possa trattarsi di SEUa e quindi è quasi sempre necessaria un’indagine specifica di conferma che lo STEC sia presente (ricerca shigatossina nelle feci o ricerca anticorpi anti STEC) appunto perche' occasionalmente anche la SEUa puo' essere associata a diarrea.
Andrà sempre ascritta alla SEU atipica ogni forma che:
1. ricorra una seconda o piu' volte;
2. si associ a familiarità (non coincidente nel tempo, come si può realizzare nelle epidemie familiari da STEC);
3. se decorre con significativo consumo dei fattori del complemento (C3).
Un'altra malattia che puo' essere confusa con la SEUa, e che quindi andra' sempre esclusa, e' la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) ove pero' un dosaggio dell'ADAMTS13 sara' diagnostico.
Così definita la SEUa include anche le forme da causa non nota e quelle che possono complicare altre patologie: infezioni pneumococciche, AIDS, trapianto di midollo, glomerulonefrite rapidamente progressiva, LES, tumori, acidemia metilmalonica e da farmaci o radioterapia.

La diagnosi differenziale: SEUt o SEUa ?

Di fronte ad un caso di sospetta SEU e' necessario circostanziare la diagnosi. Per questo e' essenziale avviare subito le seguenti indagini:
se presente diarrea sara' indispensabile ricercare la shigatossina nelle feci (non il battere Escherichia Coli più comunemente ricercato nella maggioranza degli ospedali italiani) L’indagine dovrà essere fatta presto nel decorso della diarrea altrimenti si corre il rischio che la tossina non sia più presente, incorrendo in false negativita’.

• Dove è possibile fare la ricerca del gene della Shigatossina 1 e 2 ?
A nostra conoscenza, l’esame è effettuabile, al momento, presso:
Bari: Laboratorio di Epidemiologia Molecolare dell’U.O.C. Igiene dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari (Prof.ssa Maria Chironna) Telefono 080.5592328 - mail:  . 
Milano: Centro per la cura e lo studio della SEU c/o Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, (Dr.ssa R. Colombo, Dr. G. Ardissino). Numero telefonico attivo 24 su 24. 388.3086500 - email:
Roma: Laboratorio Nazionale di Riferimento per Escherichia Coli' situato presso il Dip. di sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare dell'Istituto Superiore di Sanità'. Effettua attività diagnostica solo su richiesta di strutture del SSN e Università. Tel. 06.49902563 – 2727 email:  .

Se non è presente diarrea: sarà indispensabile il dosaggio dell'ADAMTS13 per escludere la PTT (particolarmente se l’interessamento renale e’ solo modesto) e avviare le indagini specifiche per la SEUa (genetica e ricerca anticorpi anti CFH).

• Dove è possibile condurre le Indagini Genetiche?
A nostra conoscenza, l’esame è effettuabile, in tempi abbastanza rapidi, presso:
Milano: Centro per la cura e lo studio della SEU c/o Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, (Dr.ssa S. Tedeschi, Dr. G. Ardissino) 02.55032432/3 – email:  .
Ci risulta che altri due centri italiani siano in condizione di condurre le indagini genetiche, ma considerati i tempi troppo lunghi di esecuzione degli stessi (6 mesi e oltre), che non sono congrui con le nostre aspettative, non riteniamo utile menzionarli.
Nell'attesa del risultato delle indagini specifiche un livello di C3 inferiore ai limiti di norma puo' essere altamente indicativo di una SEUa e quindi sufficiente per decidere di iniziare il trattamento con Eculizumab (Soliris).
Una volta che la malattia è stata bloccata, ed i valori si sono stabilizzati, si potrà optare per diverse scelte terapeutiche: l’allungamento della distanza tra somministrazione o la sospensione del farmaco.

La terapia della fase acuta.

Sulla base della nostra esperienza (ovvero dell'esperienza di molti pazienti) siamo convinti che :
1. Eculizumab (Soliris) e' estremamente efficace per curare la SEUa. Molto piu' efficace della terapia tradizionalmente utilizzata: la plasmaferesi.
2. Se usato molto precocemente puo' cambiare radicalmente la prognosi della malattia.
3. Quand'anche usato tardivamente (settimane o mesi dalla diagnosi) ha una discreta probabilità di spegnere la malattia e di fornire benefici che possono consentire alla persona di continuare a vivere una vita più normale. Molte persone, considerate ormai in insufficienza renale terminale, sono riuscite a recuperare una funzione renale che ha consentito loro di vivere per anni senza dialisi.
4. Se usato in seconda battuta, dopo cicli di plasmaterapia, può residuare un’insufficienza renale, più o meno importante, che potra’ richiedere la dialisi in un tempo successivo.
5. La vaccinazione contro la meningite è utile ma non e' essenziale per iniziare il trattamento con Eculizumab (Soliris), puo' essere temporaneamente ovviata dalla profilassi con antibiotici.
6. L’infusione del farmaco per via endovenosa va fatta, indipendentemente dal dosaggio, in 45 minuti.

Eculizumab (Soliris) deve quindi essere la terapia usata in prima linea (la plasmaterapia rappresenta il passato ed ha tassi di successo molto bassi) e deve essere usato presto nel corso della malattia.

Trapianto renale nella SEUa

Oggi, con l’uso di Eculizumab (Soliris) il trapianto renale, nei soggetti che in passato sono entrati in dialisi, ha ottime probabilità di successo.
Riteniamo importante che, in tutti i casi in cui sia stata posta una diagnosi di SEUa, sia stato identificato il deficit genetico o meno, venga somministrato il farmaco, prima di entrare in sala operatoria.
Riteniamo troppo rischioso non somministrare il farmaco ed iniziare il trattamento solo a fronte di una recidiva di SEUa.
Suggeriamo pertanto a tutti i candidati al trapianto per SEUa di farsi spiegare la procedura che verrà adottata alla chiamata per il trapianto e di vigilare perche’ essa contenga anche la somministrazione di Eculizumab (Soliris) pre trapianto (preventiva).
Su questa base e particolarmente per i deficit genetici piu’ gravi (CFH), consigliamo ai pazienti di cambiare centro trapianti laddove non sia garantita la profilassi della recidiva mediante la procedura sopraindicata.
Sconsigliamo invece di aderire ad eventuale proposta di trapianto Rene-Fegato a causa degli elevati rischi per la vita con questa tipologia di trattamento, che oggi in Italia, in quasi tutti i casi, non rappresenta più una valida alternativa, per maggiori informazioni vi invitiamo a contattarci.
N.B.: Quando si effettua un trapianto, da cadavere o da donatore vivente, alcune cellule renali vengono inevitabilmente perse durante le fasi di prelievo, trasporto e trapianto; questo fà si che l’organo, benchè consenta una buona funzionalità, abbia ridotto rispetto a prima, la sua capacità di funzionamento; è chiaro che in caso di recidiva di SEU, esso subirebbe un ulteriore deterioramento che potrebbe diminuire la durata e la funzionalità dell’organo trapiantato, pertanto, considerate le possibilità terapeutiche disponibili, ci sembra importante riuscire ad evitare tutto ciò che sia evitabile.
Aggiungiamo inoltre che nel trapianto viene sostituito un solo rene, a maggior ragione se esso venisse danneggiato, il ritorno in dialisi sarebbe un passo breve.
A fronte di queste considerazioni, riteniamo sbagliato, troppo rischioso e incoerente con il passato (dove si predicava la non trapiantabilità), non somministrare il farmaco in via preventiva, ma attendere la recidiva di malattia.
In qualità di Associazione di pazienti, non vediamo in una simile scelta, alcuna motivazione scientifica, ma solo esigenze meramente economiche!

Gravidanza nella SEUa.

E’ noto che la gravidanza ed il parto rappresentano importanti fattori scatenanti la SEUa con gravi rischi di vita per il feto e per la mamma. L’Eculizumab (Soliris) e’ stato efficacemente utilizzato in gravidanza senza effetti collaterali sia per curare la SEUa che per prevenzione della recidiva di malattia.

Problematiche relative al trattamento della SEUa.

La conoscenza della malattia 
Vista la rarita’ della malattia, per questioni puramente statistiche, soprattutto nel contesto della medicina dell’adulto (moltissimi centri disseminati sul territorio), molti medici si confrontano con la SEUa solo occasionalmente (1 volta all’anno o due/tre anni). Di conseguenza, l’expertise sulla patologia si crea con difficoltà: un medico che ha trattato 1-2 casi, non può considerarsi esperto! Questo comporta che talvolta, le scelte terapeutiche adottate possano non essere le più corrette con riflessi importanti sui risultati del trattamento. Oggi la situazione sta lentamente migliorando in maniera non omogenea sul territorio italiano, si fanno sicuramente più diagnosi rispetto al passato e la consapevolezza relativa alla SEUa e’ in crescita ma molta strada ancora va percorsa.

Il costo del trattamento
Il costo del trattamento con Eculizumab e’ ingente (3.900€ a fiala) esso è, peraltro, interamente coperto dal Servizio Sanitario Nazionale (GU. n.5 del 8.1.2015 e GU. n.29 del 5.2.2015). Nella nostra esperienza, l’elevato costo ha comportato una certa resistenza di alcuni medici all’impiego dell’Eculizumab (per questione di rispetto dei budget di spesa farmaceutica del reparto/ospedale). Questo comporta che in alcuni casi si preferisca, in prima battuta, seguire ancora la vecchia strada terapeutica della plasmaterapia che comunque ha un costo, sia in termini economici che in termini di disagio fisico per la persona affetta (accesso vascolare e sue complicanze) ma soprattutto ha un’efficacia di gran lunga inferiore se confrontata con quella dell’Eculizumab (Soliris).
Riguardo a questo ci chiediamo: Una persona in dialisi non ha dei costi sanitari e sociali uguali o forse maggiori?
L’indicazione del trattamento prevede un intervallo di somministrazione di 2 settimane, con aumento di dosaggio a seconda del peso dell’individuo.

N° fiale infuse a somministrazione Costo annuo del trattamento per intervallo tra somministrazioni di 2 settimane (n.26 somministrazioni /anno)
1 fiala (300 mg.) 101.400 € + iva
2 fiale (600 mg.) 202.800 € + iva
3 fiale (900 mg.) 304.200 € + iva
4 fiale (1200 mg.) 405.600 € + iva

La prosecuzione del trattamento con Eculizumab.

La prosecuzione del trattamento e' elemento meno critico del suo inizio perche', una volta ottenuta la remissione della fase acuta, c'e' tempo per decidere, anche sulla base delle indagini specifiche quale sia la migliore scelta.
Tra le opzioni disponibili vi e' la sospensione della terapia o la sua individualizzazione sulla base della funzione globale del complemento (allungamento della distanza tra somministrazioni).
E’ bene sapere che esiste una modalità di somministrazione diversa da quella standard (ogni 2 settimane).
Il farmaco inibisce il sistema del complemento, nella quasi totalità dei pazienti, per un periodo più lungo di due settimane ed il monitoraggio della funzione globale del complemento, attraverso il monitoraggio dei livelli di CH50 e/o AP50 consente di individualizzare la cadenza delle somministrazioni sulle effettive necessita’ (efficacia biologica) e non a cadenza fissa.
Alcuni ospedali utilizzano il livello di C5b-9 come indicatore di efficacia del farmaco, ma purtroppo, l’esperienza ha dimostrato che questo parametro non è sufficientemente attendibile per il monitoraggio dell’efficacia del trattamento.
L’allungamento tra somministrazioni a 21 o 28 giorni, consente al paziente un miglioramento della qualità di vita a parita’ di risultato terapeutico, ci si deve recare meno volte in ospedale per la terapia (ogni 3 settimane 17 volte, ogni 4 settimane 13 volte, anzichè 26 volte l’anno), si minimizza il rischio di meningite (notoriamente presente in coloro che abbiano un deficit a carico della catena del complemento), riduce ulteriormente la probabilità di sensibilizzazione al farmaco (quest’ultimo al momento solo teorico poichè il farmaco è stato sempre ben tollerato ma che va a crescere con la continuativa esposizione) modulando la dose in funzione delle dimensioni del paziente (molte volte è sufficiente un dosaggio di 900 mg).
Nel contempo si realizza un importante risparmio che puo’ andare dal 33% al 50% e più. Questo ovviamente consentira’ di fornire la cura a più persone rendendo il trattamento stesso competitivo rispetto al costo della dialisi.
Ad oggi, molte persone (almeno 50) sono sottoposte a terapia individualizzata, mantenendo comunque la malattia in stato di remissione.

E’ possibile sospendere la terapia?

In alcuni pazienti stabilmente in remissione e con buona funzione renale residua è possibile prevedere anche la sospensione della terapia di mantenimento. Questo vale soprattutto per le forme che non presentino mutazioni genetiche specifiche, per i soggetti con anticorpi anti CFH (qualora il titolo si sia ridotto) ed i deficit di MCP e CFI.
E’ possibile che la malattia recidivi, ma se il paziente è adeguatamente monitorato (stick urine per monitorare la microematuria 2-3 volte/settimana e quando non sta bene), la recidiva viene prontamente intercettata ed il trattamento viene immediatamente ripreso. La presenza di microematuria allo stick urine dovra’ sempre indurre un approfondimento con gli esami del sangue alla ricerca dei segni tipici della microangiopatia trombotica.
La recidiva così gestita, in diversi casi ha comportato solo un fugace e temporaneo peggioramento della funzione renale con una normalizzazione della stessa nel giro di pochi giorni.
Alla luce delle attuali conoscenze, non appare saggio interrompere il mantenimento nei soggetti sottoposti a tx renale, particolarmente se da mutazione a carico del CFH (in quanto la recidiva potrebbe pregiudicare in modo definitivo l’organo trapiantato anche attraverso l’innesco di un rigetto), in coloro che presentano una funzione renale gia’ gravemente compromessa (sCr> 2.5 mg/dL), in tutti coloro che hanno gia’ presentato recidiva a breve dopo un primo tentativo di sospensione.

Vaccinazione e Sintomi della Meningite

Il meningococco (Neisseria meningitidis) è un battere molto diffuso caratterizzato da 13 sierotipi diversi; solo i sierotipi A, B, C, W135 e Y sono frequente causa di malattia meningococcica.
L’infezione si trasmette attraverso le goccioline respiratorie. Questo battere è presente normalmente nel naso e nella gola di molte persone senza provocare malattia.
Le forme invasive da meningococco iniziano di solito in modo improvviso, con i seguenti sintomi:
- Mal di testa intenso associato a nausea e/o vomito;
- Mal di testa intenso con rigidità del collo o della schiena;
- Febbre;
- Febbre ed eruzione cutanea;
- Stato confusionale;
- Dolori muscolari intensi associati a sintomi influenzali;
- Fastidio alla luce.
I vaccini disponibili e dispensati dal SSN (polivalente o anti B) non offrono una protezione persistente nel tempo ed è quindi necessario fare richiami regolari ogni 3 anni.

Le più comuni reazioni alla vaccinazione consistono in dolore, rossore, gonfiore e indurimento nel punto di iniezione che durano 1 o 2 giorni e si presentano nel 5-10% dei casi. Possono essere presenti febbre di intensità moderata, sonnolenza, cefalea e senso di malessere generale nel 2-5% dei casi. Raramente sono state osservate reazioni più severe come linfadenite, orticaria, reazioni anafilattoidi.

Riflessioni conclusive

• La terapia con Eculizumab (Soliris) deve essere iniziata senza indugio ed il suo inizio non deve essere subordinato al fallimento della plasmaferesi;
• La plasmaferesi ha un’efficacia decisamente inferiore rispetto all’Eculizumab;
• La gravidanza non rappresenta una controindicazione al trattamento con Eculizumab;
• Il trattamento puo’ essere interrotto con appropriato monitoraggio, che consiste nell’esecuzione regolare (almeno 2 volte alla settimana) dello stick urine per la presenza di emoglobinuria. Lo stick urine andrà anche effettuato ogni volta che vi siano disturbi anche aspecifici;
• Il trattamento non deve essere interrotto nei portatori di trapianto renale ed in chi presenti una documentata frequente recidivita’ della malattia;
• Chi debba proseguire il trattamento indefinitivamente potra’ beneficiare di una posologia individualizzata sulla base della funzione globale del complemento (AP50 o CH50) che devono sempre rimanere a livelli piu’ bassi rispetto al limite inferiore di norma.

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